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　　【摘要】牙周病的治療一直是臨床重點研究領域之一，其最終目的是牙周組織的再生和產(chǎn)生牙周新附著。生長因子是一類存在于體內(nèi)的生物活性因子，具有多種調(diào)節(jié)功能，對人體組織的修復有重要作用。研究顯示，生長因子也能明顯促進牙周組織的再生和修復，與牙周組織再生相關的生長因子有轉化生長因子-β(TGF-β)，堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)，血小板衍化生長因子(PDGF)，胰島素樣生長因子(IGF)及骨形成蛋白(BMP)[1]。本文就這些生長因子與牙周組織再生修復的關系作一綜述。

　　【關鍵詞】生長因子;牙周組織;再生

　　1.生長因子對牙周膜細胞增殖的影響

　　牙周膜細胞(PDL-C)是牙周組織再生的前提細胞，為一種復雜的細胞群，包括成纖維細胞、成牙骨質(zhì)細胞、成骨細胞和間充質(zhì)細胞等，這是形成新的牙周組織的基礎。牙周組織的再生修復首先要有一定數(shù)量的健康的牙周膜細胞，而生長因子恰能增強這些細胞的增殖活性。Graves等[2]認為牙周組織再生過程中都有一種介質(zhì)表達，把此種介質(zhì)稱為生長因子，結果發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能刺激細胞的一系列活動，包括促進趨化性、細胞的增殖分化及細胞外基質(zhì)蛋白的表達;而通過加入外源性生長因子的實驗，結果表明這些因子刺激了牙周膜細胞的增殖，加速了牙周組織新生。這些因子包括PDGF、IGF、TGF-β、bFGF、BMP等。Gestrelius等[3]用含各類生長因子的釉質(zhì)基質(zhì)誘導劑(EMD)在體外研究它對PDL-C增殖影響發(fā)現(xiàn)：①它能促進PDL-C的增殖;②增加PDL-C的蛋白產(chǎn)生量;③促進PDL-C礦化小結形成;④但對牙周膜細胞的遷移和附著無顯著影響。

　　PDGF也能顯著增強人PDL-C分裂活性;誘導FN、Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原及組織金屬蛋白酶抑制劑因子的合成;刺激成骨細胞活性，抑制膠原酶和纖維蛋白酶原激活因子。PDGF和IGF為成纖維細胞和成骨細胞潛在的絲裂和趨化因子，能刺激其DNA、膠原蛋白及非膠原蛋白的合成，加速骨細胞代謝，促進牙骨質(zhì)新生[1]。TGF-β本身對人PDL-C的分裂影響較弱，且與應用濃度和時間長短有關。Oates和Dennison等[4，5]研究了人TGF-β對人牙周膜細胞的作用，結果表明TGF-β促進細胞增殖，在0.1～20μg/L范圍內(nèi)表現(xiàn)為濃度依賴效應，最佳濃度在10μg/L，與PDGF聯(lián)合應用時二者有協(xié)同效應。BMP能誘導牙周組織中未分化間充質(zhì)細胞分化為成牙骨質(zhì)細胞和成骨細胞，研究表明，PDL組織及細胞中有BMP分布;BMP可促進PDL-C增殖和DNA合成，升高PDL-C的ALP活性[6]。

　　2.生長因子對牙周軟組織再生的作用

　　人體結締組織都處于不斷更新之中，牙周組織是人體改建最活躍的組織之一。正常情況下膠原基質(zhì)合成和分解處于平衡狀態(tài)，當分解作用大于合成作用，表現(xiàn)為牙周組織崩潰，即為牙周病。近年來，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)被認為是一類可引起組織降解的重要酶，但它又受組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)的調(diào)控，Reynolds[7]等研究表明，生長因子可以調(diào)節(jié)MMPS和TIMP的表達，從而促進牙周軟組織再生。

　　TGF-β在維持牙周組織的完整性方面有重要作用。TGF-β刺激牙周膜細胞蛋白的合成，包括細胞外基質(zhì)中膠原及纖維凝集素合成增多。TGF-β還通過增加TIMP基因轉錄促進TIMP合成。Sodek等[8]研究顯示，TGF-β通過抑制MMPS基因轉錄、抑制膠原酶合成和基質(zhì)溶素及組織蛋白酶L等的活性而促進牙周軟組織再生。b-FGF可促進牙周膜成纖維細胞增殖，刺激細胞外基質(zhì)的合成。Zhan等[9]研究b-FGF對牙周膜成纖維細胞DNA合成的影響，發(fā)現(xiàn)b-FGF可使DNA合成量提高182%.其次，bFGF還可促進牙周膜新生血管網(wǎng)形成，提供牙周膜成纖維細胞的血供，為牙周軟組織再生創(chuàng)造良好條件。

　　近來，已證實PDGF與IGF的聯(lián)合應用能增強牙周軟組織再生。Giannobile等[10]在狗牙周炎模型上，以甲基纖維素凝膠為載體，分別用PDGF、IGF和PDGF-IGF合用置于創(chuàng)面，經(jīng)4～12周定量觀察，發(fā)現(xiàn)單用IGF和PDGF組牙周新附著改變較小，而聯(lián)合應用組卻有明顯增加。由此可見，生長因子之間的協(xié)同作用也是很重要的。Giannobile[11]還用PDGF-IGF與空白作對照，發(fā)現(xiàn)合用組其牙周新附著形成增加64.1%，而不用組只增加34.1%.牙周治療除了要誘導殘余牙周膜細胞增殖外，還需建立正常牙周附著結構。生長因子與組織誘導再生術(GTR)聯(lián)合應用能夠發(fā)揮兩者的誘導作用，達到牙周治療的最終目的。Sigurdsson等[6]用PTFE生物膜與BMP聯(lián)合植入牙周缺損區(qū)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用組比單用生長因子組達到了較好的愈合。

　　3.生長因子對牙周硬組織再生的作用

　　生長因子是骨組織形成和改建的重要調(diào)節(jié)因子。牙周組織的免疫組化研究表明[12]，有細胞牙骨質(zhì)中的大多數(shù)成牙骨質(zhì)細胞和成骨細胞內(nèi)有大量TGF-β表達，而無細胞牙骨質(zhì)附近的成牙骨質(zhì)細胞內(nèi)側無TGF-β表達，表明TGF-β與牙骨質(zhì)和牙槽骨的再生密切相關。

　　b-FGF也可促進骨組織修復。b-FGF通過刺激成骨細胞基因表達而促進成骨細胞增殖，而成骨細胞本身也能合成和分泌b-FGF.動物實驗證實，b-FGF和脫鈣骨基質(zhì)聯(lián)合植入體內(nèi)，能明顯促進骨形成過程。Wang[13]用外源性b-FGF加入脫鈣骨基質(zhì)一起修復牙槽骨缺損，表明b-FGF能刺激新骨往移植骨區(qū)生長，但有濃度依賴性，在0.4～10ng/mm3有效，呈現(xiàn)雙相劑量反應曲線。

　　至于生長因子對牙周骨組織修復，如何進行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗已有報道。Howell等[14]用PDGF-IGF-1合用對8例病例進行了臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗。對這些病例進行常規(guī)翻瓣后，分別加入50g/L、150g/L兩種劑量的生長因子，術后進行安全性測試分析和新骨形成的評價。發(fā)現(xiàn)應用50g/L組與對照組新生牙槽骨形成無明顯差別，用150g/L組其新生骨量有明顯增加，結果表明用此兩種生長因子在150g/L劑量水平是安全的，并且能有效促進牙周骨組織新生。