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　　【摘要】牙周病的治療一直是臨床重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一，其最終目的是牙周組織的再生和產(chǎn)生牙周新附著。生長(zhǎng)因子是一類存在于體內(nèi)的生物活性因子，具有多種調(diào)節(jié)功能，對(duì)人體組織的修復(fù)有重要作用。研究顯示，生長(zhǎng)因子也能明顯促進(jìn)牙周組織的再生和修復(fù)，與牙周組織再生相關(guān)的生長(zhǎng)因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)，血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)，胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)及骨形成蛋白(BMP)[1]。本文就這些生長(zhǎng)因子與牙周組織再生修復(fù)的關(guān)系作一綜述。

　　【關(guān)鍵詞】生長(zhǎng)因子;牙周組織;再生

　　1.生長(zhǎng)因子對(duì)牙周膜細(xì)胞增殖的影響

　　牙周膜細(xì)胞(PDL-C)是牙周組織再生的前提細(xì)胞，為一種復(fù)雜的細(xì)胞群，包括成纖維細(xì)胞、成牙骨質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞等，這是形成新的牙周組織的基礎(chǔ)。牙周組織的再生修復(fù)首先要有一定數(shù)量的健康的牙周膜細(xì)胞，而生長(zhǎng)因子恰能增強(qiáng)這些細(xì)胞的增殖活性。Graves等[2]認(rèn)為牙周組織再生過(guò)程中都有一種介質(zhì)表達(dá)，把此種介質(zhì)稱為生長(zhǎng)因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)能刺激細(xì)胞的一系列活動(dòng)，包括促進(jìn)趨化性、細(xì)胞的增殖分化及細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá);而通過(guò)加入外源性生長(zhǎng)因子的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明這些因子刺激了牙周膜細(xì)胞的增殖，加速了牙周組織新生。這些因子包括PDGF、IGF、TGF-β、bFGF、BMP等。Gestrelius等[3]用含各類生長(zhǎng)因子的釉質(zhì)基質(zhì)誘導(dǎo)劑(EMD)在體外研究它對(duì)PDL-C增殖影響發(fā)現(xiàn)：①它能促進(jìn)PDL-C的增殖;②增加PDL-C的蛋白產(chǎn)生量;③促進(jìn)PDL-C礦化小結(jié)形成;④但對(duì)牙周膜細(xì)胞的遷移和附著無(wú)顯著影響。

　　PDGF也能顯著增強(qiáng)人PDL-C分裂活性;誘導(dǎo)FN、Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原及組織金屬蛋白酶抑制劑因子的合成;刺激成骨細(xì)胞活性，抑制膠原酶和纖維蛋白酶原激活因子。PDGF和IGF為成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞潛在的絲裂和趨化因子，能刺激其DNA、膠原蛋白及非膠原蛋白的合成，加速骨細(xì)胞代謝，促進(jìn)牙骨質(zhì)新生[1]。TGF-β本身對(duì)人PDL-C的分裂影響較弱，且與應(yīng)用濃度和時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。Oates和Dennison等[4，5]研究了人TGF-β對(duì)人牙周膜細(xì)胞的作用，結(jié)果表明TGF-β促進(jìn)細(xì)胞增殖，在0.1～20μg/L范圍內(nèi)表現(xiàn)為濃度依賴效應(yīng)，最佳濃度在10μg/L，與PDGF聯(lián)合應(yīng)用時(shí)二者有協(xié)同效應(yīng)。BMP能誘導(dǎo)牙周組織中未分化間充質(zhì)細(xì)胞分化為成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞，研究表明，PDL組織及細(xì)胞中有BMP分布;BMP可促進(jìn)PDL-C增殖和DNA合成，升高PDL-C的ALP活性[6]。

　　2.生長(zhǎng)因子對(duì)牙周軟組織再生的作用

　　人體結(jié)締組織都處于不斷更新之中，牙周組織是人體改建最活躍的組織之一。正常情況下膠原基質(zhì)合成和分解處于平衡狀態(tài)，當(dāng)分解作用大于合成作用，表現(xiàn)為牙周組織崩潰，即為牙周病。近年來(lái)，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)被認(rèn)為是一類可引起組織降解的重要酶，但它又受組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)的調(diào)控，Reynolds[7]等研究表明，生長(zhǎng)因子可以調(diào)節(jié)MMPS和TIMP的表達(dá)，從而促進(jìn)牙周軟組織再生。

　　TGF-β在維持牙周組織的完整性方面有重要作用。TGF-β刺激牙周膜細(xì)胞蛋白的合成，包括細(xì)胞外基質(zhì)中膠原及纖維凝集素合成增多。TGF-β還通過(guò)增加TIMP基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)TIMP合成。Sodek等[8]研究顯示，TGF-β通過(guò)抑制MMPS基因轉(zhuǎn)錄、抑制膠原酶合成和基質(zhì)溶素及組織蛋白酶L等的活性而促進(jìn)牙周軟組織再生。b-FGF可促進(jìn)牙周膜成纖維細(xì)胞增殖，刺激細(xì)胞外基質(zhì)的合成。Zhan等[9]研究b-FGF對(duì)牙周膜成纖維細(xì)胞DNA合成的影響，發(fā)現(xiàn)b-FGF可使DNA合成量提高182%.其次，bFGF還可促進(jìn)牙周膜新生血管網(wǎng)形成，提供牙周膜成纖維細(xì)胞的血供，為牙周軟組織再生創(chuàng)造良好條件。

　　近來(lái)，已證實(shí)PDGF與IGF的聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)牙周軟組織再生。Giannobile等[10]在狗牙周炎模型上，以甲基纖維素凝膠為載體，分別用PDGF、IGF和PDGF-IGF合用置于創(chuàng)面，經(jīng)4～12周定量觀察，發(fā)現(xiàn)單用IGF和PDGF組牙周新附著改變較小，而聯(lián)合應(yīng)用組卻有明顯增加。由此可見，生長(zhǎng)因子之間的協(xié)同作用也是很重要的。Giannobile[11]還用PDGF-IGF與空白作對(duì)照，發(fā)現(xiàn)合用組其牙周新附著形成增加64.1%，而不用組只增加34.1%.牙周治療除了要誘導(dǎo)殘余牙周膜細(xì)胞增殖外，還需建立正常牙周附著結(jié)構(gòu)。生長(zhǎng)因子與組織誘導(dǎo)再生術(shù)(GTR)聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮兩者的誘導(dǎo)作用，達(dá)到牙周治療的最終目的。Sigurdsson等[6]用PTFE生物膜與BMP聯(lián)合植入牙周缺損區(qū)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用組比單用生長(zhǎng)因子組達(dá)到了較好的愈合。

　　3.生長(zhǎng)因子對(duì)牙周硬組織再生的作用

　　生長(zhǎng)因子是骨組織形成和改建的重要調(diào)節(jié)因子。牙周組織的免疫組化研究表明[12]，有細(xì)胞牙骨質(zhì)中的大多數(shù)成牙骨質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞內(nèi)有大量TGF-β表達(dá)，而無(wú)細(xì)胞牙骨質(zhì)附近的成牙骨質(zhì)細(xì)胞內(nèi)側(cè)無(wú)TGF-β表達(dá)，表明TGF-β與牙骨質(zhì)和牙槽骨的再生密切相關(guān)。

　　b-FGF也可促進(jìn)骨組織修復(fù)。b-FGF通過(guò)刺激成骨細(xì)胞基因表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，而成骨細(xì)胞本身也能合成和分泌b-FGF.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，b-FGF和脫鈣骨基質(zhì)聯(lián)合植入體內(nèi)，能明顯促進(jìn)骨形成過(guò)程。Wang[13]用外源性b-FGF加入脫鈣骨基質(zhì)一起修復(fù)牙槽骨缺損，表明b-FGF能刺激新骨往移植骨區(qū)生長(zhǎng)，但有濃度依賴性，在0.4～10ng/mm3有效，呈現(xiàn)雙相劑量反應(yīng)曲線。

　　至于生長(zhǎng)因子對(duì)牙周骨組織修復(fù)，如何進(jìn)行臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)已有報(bào)道。Howell等[14]用PDGF-IGF-1合用對(duì)8例病例進(jìn)行了臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)。對(duì)這些病例進(jìn)行常規(guī)翻瓣后，分別加入50g/L、150g/L兩種劑量的生長(zhǎng)因子，術(shù)后進(jìn)行安全性測(cè)試分析和新骨形成的評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)應(yīng)用50g/L組與對(duì)照組新生牙槽骨形成無(wú)明顯差別，用150g/L組其新生骨量有明顯增加，結(jié)果表明用此兩種生長(zhǎng)因子在150g/L劑量水平是安全的，并且能有效促進(jìn)牙周骨組織新生。