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組織學上，既有境界清楚的病例，也有無包膜、境界不清或浸潤性的病例，在高度惡性多形性脂肪肉瘤的背景上可見到數量不等的多形性脂肪母細胞。腫瘤大部分由多形性梭形腫瘤細胞、梭形或小圓細胞簇以及多核巨細胞（與所謂的惡性纖維組織細胞瘤相似）混合組成，也可見到多形性多空泡的脂肪母細胞，核奇異形、濃染呈扇貝樣。在某些病例中只有散在的多形性脂肪母細胞，而有些病例成片的多形性脂肪母細胞比較明顯。經常可以在細胞內和細胞外見到嗜酸性玻璃樣小滴或小體，這可能是溶酶體結構。很少見有明顯的炎癥浸潤。在有些病例中具有多形性肉瘤特征的區域，其形態介于高級別粘液纖維肉瘤和多形性脂肪肉瘤之間。最近報道的多形性脂肪肉瘤上皮樣亞型主要由實性片狀聚集的上皮樣腫瘤細胞組成，細胞邊界清楚，胞漿嗜酸性，核圓形或卵圓形有突出的核仁，細胞由具有薄壁毛細血管的纖維間隔分隔，在腫瘤中至少局部有脂源性分化的多形性脂肪母細胞。上皮樣亞型的核分裂比例較高，大部分各種形態學上的亞型病例中都可以見到腫瘤壞死區。最近還有小圓細胞亞型的報道，主要包含多形性脂肪母細胞和小圓細胞，這種亞型實際上難以與圓形細胞亞型區別。