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(三)熱原(熟練掌握)

熱原：是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭氏陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。

熱原的組成：熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，它存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有特別強(qiáng)的熱原活性。因而大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。

熱原的性質(zhì)：

①耐熱性：一般說來，熱原在600C加熱1小時不受影響，1000C也不會發(fā)生熱解，在1800C3~4小時，2500C30~45分鐘或6500C1分鐘可使熱原徹底破壞。

②濾過性：熱原體積小，約在1~5nm之間，故一般濾器均可通過，即使微孔濾膜，也不能截留;但活性炭可以吸附熱原。

③水溶性：熱原能溶于水。

④不揮發(fā)性：熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時，往往可隨水蒸氣霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。

⑤其它：熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所破壞，超聲波也能破壞熱原。

例：對熱原的性質(zhì)描述正確的是

A反滲透法不能除去熱原

B可用活性炭吸附除去熱原

C不耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑

D有一定耐熱性、不溶于水

E可以濾過并且具有不揮發(fā)性

答案BCE

熱原污染的途徑：

①從溶劑中帶入：這是注射劑出現(xiàn)熱原的主要原因。主要是配制藥液用的注射用水，故應(yīng)使用新鮮注射用水，最好隨蒸隨用。藥典規(guī)定供配制用的注射用水必須在配制后12h內(nèi)使用。

②從原料中帶入

③從容器、用具、管道和裝置等帶入

④從臨床使用時所用器具帶入

熱原的除去方法：

①高溫法：對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于2500C加熱30分鐘以上，可以破壞熱原。

②酸堿法：玻璃容器皿、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或氫氧化鈉處理，可將熱原破壞

③吸附法：常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時有助濾脫色作用。常用量為0.1%~0.5%。此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原。

④離子交換法：國內(nèi)有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原。

⑤凝膠濾過法：國內(nèi)有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水。

⑥反滲透法：用反滲透法通過三醋酸纖維膜除去熱原。

⑦超濾法：也能除去熱原。

⑧其他方法：采用二次以上濕熱滅菌法，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時間，處理含有熱原的葡萄糖或甘露醇注射液也能得到熱原合格的產(chǎn)品。微波也可破壞熱原。

熱原檢查法：家兔法: 體內(nèi)熱原試驗(yàn)法.(中國藥典規(guī)定熱原用此法檢查);

鱟試劑法: 體外熱原試驗(yàn)法，其原理是利用鱟的變形細(xì)胞溶解物與內(nèi)毒素間的凝膠反應(yīng)。特別適用于不能用家兔法檢驗(yàn)的品種，如放射性藥物和腫瘤抑制劑等。(操作簡單、對革蘭陰性菌以外的內(nèi)毒素不夠靈敏，目前不能完全代替家兔法)

(四)注射劑的制備

1注射劑的工藝流程與環(huán)境要求

注射劑的工藝流程 包括原敷料和容器的前處理、稱量、注射液的配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等步驟。

無菌無熱原、澄明度

對環(huán)境潔凈度的要求 ：

1)容器的干燥、滅菌應(yīng)在控制區(qū)內(nèi)進(jìn)行;冷卻應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

2)注射液的精濾、灌裝、封口也應(yīng)在潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行。

3)可滅菌的產(chǎn)品可在控制區(qū)操作。

環(huán)境區(qū)域劃分為：潔凈區(qū)和控制區(qū)。潔凈區(qū)潔凈度級別為10000級或100級。控制區(qū)潔凈度級別為>10萬級或10萬級。

潔凈室的氣流形式：層流和亂流。

層流：空氣流以平行線的方式流動,不易碰撞結(jié)成大粒子，無死角。常用于100級的潔凈區(qū)。

2.原敷料的準(zhǔn)備

原料(附加劑)實(shí)際用量=(原料(附加劑)理論用量×成品標(biāo)示量百分?jǐn)?shù))/原料(附加劑)實(shí)際含量

3.注射劑的容器及處理

安瓿的種類和式樣

容器要求：

玻璃容器的處理方法(掌握)：

安瓿的檢查：物理、化學(xué)、裝藥試驗(yàn)

安瓿的切割與圓口

安瓿的洗滌：用離子交換水或0.5%醋酸水溶液灌瓶蒸煮，使瓶內(nèi)灰塵等雜質(zhì)洗滌干凈、玻璃表面的硅酸鹽水解、微量的游離堿和金屬鹽溶解。

設(shè)備：噴淋式安瓿洗滌機(jī)組、氣水噴射式安瓿洗滌機(jī)組、超聲波安瓿洗滌機(jī)組

干燥與滅菌：120℃~140℃烘箱內(nèi)干燥;需無菌操作或低溫滅菌的安瓿在180℃干熱滅菌1.5小時。大生產(chǎn)多采用隧道式烘箱，紅外線加熱，200℃左右。

3.注射液的配制與濾過(熟練掌握)

(1) 投料

(2)配液：濃配及稀配

(3)濾過

濾過是指用多孔性介質(zhì)(濾過介質(zhì)、濾材)，使固-液或固-氣混合物分離的一種操作。濾過是藥劑中的一項(xiàng)基本操作，用于液體藥劑的除雜質(zhì)、除沉淀、除細(xì)菌、空氣的凈化及除去溶劑。由于注射劑有微粒要求，過濾顯得尤為重要。濾過是保證注射液澄明的關(guān)鍵操作。

濾過機(jī)理與影響因素

1.濾過機(jī)理

1)介質(zhì)濾過

(1)表面(篩析)截留作用 粒徑大于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子被截留在濾過介質(zhì)的表面。常用的篩析作用的濾過介質(zhì)有微孔濾膜、超濾膜、反滲透膜等。

(2)深層截留作用 粒徑小于濾過介質(zhì)孔徑的固體粒子在濾過過程中進(jìn)入到介質(zhì)的內(nèi)部，被截留在介質(zhì)的深層而分離的作用。如砂濾棒、垂熔玻璃濾器、石棉濾過板等遵循深層截留作用機(jī)理。

2)濾餅濾過 固體粒子聚集在濾過介質(zhì)的表面之上，濾過的攔截作用主要由所沉積的濾餅起作用。

2.濾過的影響因素 濾過的壓力、藥液的粘度、濾過介質(zhì)的孔徑、濾餅中的毛細(xì)管半徑與長度等

操作壓力越大，率速越快;孔徑越窄，阻力越大，率速越慢;濾過速度與濾器的表面積成正比;粘度越大，率速越慢;率速與毛細(xì)管長度成反比

3.提高過濾速度的措施

1)改變壓力 采用加壓或減壓的方法

2)降低藥液粘度 趁熱濾過

3)加入助濾劑 減少濾材的毛細(xì)孔堵塞。常用的助濾劑有活性炭、紙漿、硅藻土等。

4)更換濾材或動態(tài)濾過 減小濾渣的阻力

5)先粗濾再精濾 濾過時先用孔徑大的濾過介質(zhì)(如濾紙、棉、綢布、尼龍布、滌綸布、砂濾棒等)濾過，再用孔徑小的濾過介質(zhì)(如垂熔玻璃、微孔薄膜等)濾過。

濾過裝置

普通漏斗：適用于少量液體制劑的預(yù)濾。

砂濾棒 ：價廉易得，濾速快，適用于大生產(chǎn)中粗濾;砂濾棒對藥液的吸附性強(qiáng)，難以清洗。

國產(chǎn)主要有硅藻土濾棒和多孔素瓷濾棒。硅藻土濾棒質(zhì)地疏松，適用于粘度高、濃度大的藥液;多孔素瓷濾棒質(zhì)地致密，適用于低粘度的藥液。

垂熔玻璃濾過器：

1)特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對藥液pH值無影響;濾過時不脫渣，無吸附作用;易清洗，可熱壓滅菌。缺點(diǎn)：價格高，脆而易破。使用后要用水抽洗，并以1%～2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。

2)按形狀分類 濾棒、濾球和漏斗。

3)規(guī)格　是按濾板孔徑大小來劃分的，有1~6號。6號孔徑最小，在2μm以下，可用于濾菌;4號多用于減壓或加壓過濾，3號多用于常壓過濾。3號和4號垂熔玻璃濾過器常用于注射液的二級濾過(精濾)。

板框式壓濾機(jī)：過慮面積大，可在各種壓力下使用。可用于粘性大、濾餅可壓縮的各種物料，特別適用于含少量微粒的待濾液。多用于預(yù)濾。裝配和清洗麻煩，容易滴漏。

微孔濾膜濾過器：

1)特點(diǎn) 微孔濾膜的孔徑小而均勻，對微粒的截留能力強(qiáng);空隙率大，阻力小，濾速快;無介質(zhì)脫落;不影響藥液的pH值;吸附性小;濾膜用后棄去，不會產(chǎn)生交叉污染。主要缺點(diǎn)是易堵塞、易破碎。藥液需經(jīng)粗濾和精濾后才可用微孔濾膜濾過，使用前需做完整性檢查。(主要用于藥液的終端過濾)

2)應(yīng)用 微孔濾膜的孔徑在0.0025~14μm范圍內(nèi)，孔徑不同則用途不同。

(1)需要熱壓滅菌的水針劑、輸液的濾過，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔徑的濾膜;

(2)用于熱敏性藥物的除菌濾過，如胰島素、輔酶A、ATP、細(xì)胞色素C、血清蛋白、丙種球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔徑的濾膜;

(3)微孔濾膜針頭濾過器，用于靜脈注射，防止微粒或細(xì)菌注入體內(nèi);

(4)菌檢。一般用0.45um.