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第六節(jié) 注射用無菌粉末

簡稱粉針。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑(胰蛋白酶、輔酶A)及血漿等生物制劑，均需制成注射用無菌粉末。可分為兩種：一種是注射用無菌分裝產(chǎn)品;另一種是凍干制品。

注射用無菌分裝產(chǎn)品(掌握)

無菌粉末的分裝及其主要設備

原材料的準備

分裝：局部層流下進行。青霉素分裝車間不得與其他抗生素分裝車間輪換生產(chǎn)

滅菌及異物檢查：藥物若能耐受一定的溫度，則可進行補充滅菌

無菌分裝工藝中存在的問題

裝量差異、澄明度、無菌度、吸潮變質

注射用凍干制品(熟練掌握)：若藥物極不穩(wěn)定，不易用一般精制的手段得到無菌的粉未原料，則可采用冷凍干燥的方法，使已濾除微生物的溶液在低溫凍結，再使其在真空條件下形成固體狀態(tài)，這種制劑稱為注射用凍干制品。

冷凍干燥原理：可用水的三相圖加以說明，在三相點，溫度為0.01℃，壓力為613.3pa(46mmHg)。當壓力低于此壓力時，不管溫度如何變化，只有水的固態(tài)和氣態(tài)存在，升高溫度或降低壓力都可打破氣固平衡，使整個系統(tǒng)朝著冰轉化為氣的方向進行。

冷凍干燥的工藝過程：

A預凍:是恒壓降溫過程。溫度降至產(chǎn)品共熔點以下10～20℃。

B升華干燥: 是恒溫減壓的過程

C再干燥: 升華后體系溫度提高的過程

冷凍干燥中存在的問題及處理方法

含水量偏高、噴瓶、產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮

第七節(jié) 眼用液體制劑

(一)概述

眼用制劑：凡是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑稱眼用制劑。

洗眼劑(掌握)：將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，供眼部沖洗、清潔用，如生理鹽水，2%硼酸溶液等。

滴眼劑(掌握)：系指供滴眼用的澄明溶液或混懸液。通常以水為溶劑，極少用油。常用作殺菌、消炎、收斂、縮瞳、降低眼壓、麻醉或診斷之用。有的還可作滑潤或代替淚液之用。

(二)吸收途徑、影響藥物吸收的因素(掌握)：

吸收途徑：藥物溶液滴入結膜囊內(nèi)后主要經(jīng)過角膜和結膜兩條途徑吸收。

影響藥物吸收的因素：

藥物從眼瞼縫隙的損失：

藥物從外周血管消除：

PH值與Pka值：角膜的上皮層和內(nèi)皮層均有豐富的類脂物，因此脂溶性藥物較易滲入，而中間的基質層易被水溶性藥物透入，所以既能溶于水又能溶于油的物質易透入角膜。生物堿類藥物容易透過角膜。

表面張力：滴眼劑溶液的表面張力小，使藥物易透入角膜。

粘度：增加粘度有利于藥物的吸收。但粘度增加也使藥物分子的擴散速度減低。

刺激性：眼用溶液刺激性較大時，增加藥物從外用血管的消除，尚能促使淚液的分泌增多，從眼部溢出或流入鼻腔和口腔，使藥物損失。

(三)滴眼劑的質量要求：滴眼劑雖然是外用劑型，但質量要求類似注射劑，對PH值、滲透壓、無菌、澄明度、粘度、穩(wěn)定性等都有一定的要求。

1)PH值：PH值不當而引起的刺激性，可增加淚液的分泌，導致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。正常眼可耐受的PH值為5.0~9.0。PH6~8時無不舒適感覺，小于5.0和大于11.4有明顯的刺激性。

滴眼劑的PH值應兼顧藥物的溶解度、穩(wěn)定性、刺激性的要求。

2)滲透壓：應與淚液等滲。眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度為0.6%~1.5%的氯化鈉溶液，超過2%就有明顯的不適。低滲溶液應該用合適的藥物(如：氯化鈉、硼酸、葡萄糖等)調成等滲。

3)無菌：對于眼部有外傷或手術的患者，所用的滴眼劑必須絕對無菌。一般滴眼劑(即用于無眼外傷的滴眼劑)，應不得檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。多劑量劑型，要加抑菌劑。

4)澄明度：滴眼劑的澄明度要求比注射劑要低些。溶液應澄明，特別不得有玻璃屑。

5)粘度：滴眼劑的粘度適當增大可使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，從而增強藥物的作用。合適的粘度在4.0～5.0cpa·s之間。

6)粒度：對混懸型滴眼劑規(guī)定藥物50um直徑的粒子不超過10%。

7)穩(wěn)定性：眼用溶液類似注射劑，也要注意穩(wěn)定性問題。很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，例如毒豆堿、后馬托品、乙基嗎啡等。

(四)滴眼劑的制備與工藝分析(熟練掌握)：

滴眼劑的生產(chǎn)工藝：一般有下列三種生產(chǎn)工藝：

1)藥物性質穩(wěn)定者：

原輔料 配濾 濾液(滅菌)

無菌操作分裝 質量檢查 印字包裝

洗瓶(塞) 滅菌

2) 主藥不耐熱的品種，全部無菌操作法制備。

3)對用于眼部手術或眼外傷的制劑，必須制成單劑量包裝制劑。如用安瓿，按注射劑生產(chǎn)工藝進行，保證完全無菌。

(五)滴眼劑的附加劑及在處方設計中需注意的問題

PH值調節(jié)劑：由于滿足主藥的溶解度、穩(wěn)定性、療效及改善刺激性等的需要，需用PH調節(jié)劑進行PH值的調節(jié)。

常用調節(jié)劑：磷酸鹽緩沖液;硼酸鹽緩沖液;硼酸溶液。

PH調節(jié)劑本身也產(chǎn)生一定的滲透壓，因此在此基礎上補加氯化鈉至等滲。

滲透壓調節(jié)劑：常用的有：氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂等。

抑菌劑：滴眼劑是多劑制劑，一次使用后無法保持無菌，因此需要加入抑菌劑。

常用的抑菌劑有：硝酸苯汞、苯扎氯銨、洗必泰、尼泊金類、山梨酸、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等。

粘度調節(jié)劑：適當增加滴眼劑的粘度，使藥物在眼內(nèi)停留時間延長，也可減弱刺激性。

常用的有：甲基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、聚乙二醇等。

(六)滴眼劑的合理包裝

對于創(chuàng)傷和手術用的，一般用安瓿熔封包裝。

典型處方(熟練掌握)：

氯霉素滴眼液

【處方】

氯霉素 (主藥) 2.5g

氯化鈉 (滲透壓調節(jié)劑) 9.0g

羥苯甲酯(抑菌劑) 0.23g

羥苯丙酯 (抑菌劑) 0.11g

蒸餾水 加至1000ml

制備：取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸餾水溶解，于60℃時溶入氯霉素和氯化鈉，過慮，加蒸餾水至足量，灌裝，100℃，30分鐘滅菌。

醋酸可的松滴眼液

例：處方氯霉素 2.5g

氯化鈉 9.0g

羥苯甲酯 0.23g

羥苯丙酯 0.11g

蒸餾水 加至1000ml

對0.25%氯霉素滴眼劑，描述正確的是

A分裝完畢后熱壓滅菌

B可加入助懸劑

C氯霉素溶解可加熱至60℃以加速其溶解

D氯化鈉為等滲調節(jié)劑

E羥苯甲酯，羥苯丙酯為抑菌劑

答案BCDE

解析：分裝完畢后，用流通蒸汽滅菌(100℃，30分鐘)

第八節(jié) 其他滅菌與無菌制劑(了解)

體內(nèi)植入制劑

創(chuàng)面用制劑

潰瘍、燒傷及外用氣霧劑、粉霧劑