寄生蟲學第十二章 孢子蟲――第一節瘧原蟲
發布時間：2014-12-29 共6頁
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1.葡萄糖代謝 葡萄糖是瘧原蟲紅內期主要的能量來源。瘧原蟲的寄生使紅細胞膜發生變化，增強葡萄糖通過膜的主動轉運，或者除去某些抑制轉運的因子，從而使瘧原蟲可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。葡萄糖通過酵解產生ATP供給瘧原蟲的能量。葡萄糖酵解途徑主要見于瘧原蟲的環狀體到晚期滋養體；其他代謝途徑還有磷酸戊糖途徑，6－磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）是磷酸戊糖途徑所需要的酶，所以受染瘧原蟲的紅細胞內G6PD缺乏時，可影響瘧原蟲分解葡萄糖，導致其發育障礙。
2.蛋白質代謝 瘧原蟲獲得游離氨基酸的來源主要是來自水解紅細胞內的血紅蛋白；此外，還來自宿主的血漿和紅細胞內的氨基酸庫。血紅蛋白從瘧朱蟲胞口被吞入，由胞口基部長出食物泡，胞口孔被膜封閉。血紅蛋白被食物泡內的酸性肽鏈內切酶（組織蛋白酶D）和氨基肽酶的協同作用，消化分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白在酶的作用下再分解為幾種氨基酸以供合成蟲體本身的蛋白質。血紅素最后形成一種復合物即瘧色素。瘧色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上，在紅細胞內裂體增殖過程中，瘧色素逐漸融合成團，隨著裂體增殖完成后被排入血流。肝細胞內寄生的瘧原蟲，由于肝細胞內不含血紅蛋白，故不產生瘧色素。
3.核酸代謝 瘧原蟲沒有從頭合成嘌呤的途徑，但依靠一個補救合成途徑以利用現成的嘌呤堿基和核苷。參與嘌呤補救途徑的酶有腺苷酸脫氫酶、嘌呤－核苷磷酸化酶等。
瘧原蟲利用對氨基苯甲酸（PABA）和三磷酸鳥苷（GTP）經某些酶的作用可合成二氫葉酸（DHF），DHF再被二氫葉酸還原酶還原成具有活性的輔酶 ──四氫葉酸（THF）。THF在瘧原蟲的多種生物合成途徑中都是很重要的輔助因子。如果宿主的食物中缺乏PABA，則影響THF的生成，其體內寄生的瘧原蟲的生長繁殖發生障礙，感染因而被抑制。
4.脂類代謝 瘧原蟲無脂類儲存，也不能合成脂肪酸與膽固醇，完全依賴于宿主提供，如從宿主血漿中獲得游離脂肪酸，血漿中的膽固
醇對維持瘧原蟲及受染細胞的膜的完整性都具有重要作用。紅細胞內瘧原蟲所需的脂類可由攝入的葡萄糖代謝的產物組成，其中主要為磷脂。被寄生的紅細胞，磷脂含量大大增高，晚期瘧原蟲比早期瘧原蟲含磷脂多，磷脂增多與瘧原蟲膜的合成有關。
研究瘧原蟲的營養代謝，對抗瘧藥的篩選與使用有重要意義。如乙胺嘧啶是二氫葉酸還原酶抑制劑，可抑制四氫葉酸的合成，而影響瘧原蟲嘧啶的合成，可影響瘧原蟲紅細胞內裂體增殖。
致病
瘧原蟲生活史中致病階段是紅細胞內期裂體增殖期。紅細胞外期的瘧原蟲對肝細胞雖有損害，但常無明顯臨床癥狀。紅細胞內的裂體增殖可引起周期性寒熱發作，稱瘧疾發作。若干次發作后，可出現貧血及脾腫大；有時嚴重者還可引起兇險型瘧疾，主要表現腦型瘧疾、超高熱型等嚴重合并癥，常見于惡性瘧。從瘧疾全過程來看，子孢子侵入人體后到臨床發作前，都經經過一段潛伏期（incubation period），繼之為瘧疾發作期。若未徹底治療又可出現再燃。間日瘧原蟲可出現瘧疾復發。
1.潛伏期 由瘧原蟲侵入人體到出現瘧疾發作期間為潛伏期。它包括子孢子侵入肝細胞，經瘧原蟲紅細胞外期發育成熟所需時間，加上瘧原蟲經數代紅細胞內期裂體增殖達一定數量所需時間的總和；如為輸血感染疾病則只需后一段時間。潛伏期的長短主要取決于瘧原蟲的種、株的生物學特性，但與感染瘧原蟲的數量與方式、機體免疫力以及服用抗瘧藥等有關系。一般間日瘧短者11～25天，長者6～12個月，個別可長達625天。近年我國河南、云南、廣西、湖南等省區進行了多次志愿者接受間日瘧原蟲子孢子接種實驗，證明各地均兼有間日瘧長、短潛伏期的兩種類型，但兩者出現比例有由北向南，短潛伏期比例逐漸增多，長潛伏期則逐漸減少的趨勢。惡性瘧潛伏期為7～27天，三日瘧為18～35天。但侵入人體瘧原蟲數量多，或經輸血輸入大量無性體，或機體免疫力降低時，潛伏期常較短；服抗瘧藥者潛伏期可能延長。
2.發作 瘧疾發作首先是血中瘧原蟲需達一定數量。引起發作的血中瘧原蟲數量的最低值稱為發熱閾值（threshold）。此數值因瘧原蟲種株的不同、宿主免疫力和耐受力的差別有高低差異。如間日瘧原蟲為每mm3血液中10～500個，惡性瘧原蟲為500～1300個。發作的原因主要是紅細胞內期瘧原蟲裂殖子脹破紅細胞，裂殖子和瘧原蟲的代謝產物、殘余和變性的血紅蛋白以及紅細胞碎片等一并進入血流；其中相當一部分可被多形核白細胞及單核吞噬細胞系統的細胞吞食，刺激這些細胞產生內源性熱原質，與瘧原蟲代謝產物共同作用于下丘腦的體溫調節中樞引起發熱。
典型的瘧疾發作表現為周期性的寒戰、發熱和出汗退熱三個連續階段。這種周期性特點與瘧原蟲紅細胞內期裂體增殖周期一致，即和裂殖子從所寄生的紅細胞釋出的時間一致。間日瘧疾和卵形瘧疾為隔日發作一次；三日瘧疾為隔兩天發作一次；惡性瘧疾起初為隔日發作一次，以后則出現每天發作或間歇期不規則。但初發的間日瘧疾在早期往往每日發作一次，三日瘧疾隔日或每天發作。這種現象可能是因為瘧原蟲在肝細胞內發育不同步，在不同時間不同數量裂殖子侵入紅細胞所致。但經過幾次發作之后，機體免疫力增強，原蟲數量較少的一批被淘汰，數量多的一批占優勢，因而出現典型的有規律的周期發作。如混合感染二種或三種瘧原蟲，則發作的時間間隔則無規則。此外，兒童和進入瘧區的初患病例，發作多不典型。
瘧疾發作初期，機體外周血管收縮以防止散熱，此時全身顫抖，皮膚呈雞皮樣，面色蒼白，口唇與指甲發紫，為寒戰期，如在盛夏，雖蓋棉被數層也感不暖。約經1、2小時后體溫上升，可達39～40℃，外周血管擴張，顏面緋紅，皮膚灼熱，進入發熱期。發熱高低與瘧原蟲種株特性，原蟲密度及機體免疫力有關。發熱期患者可伴有劇烈頭痛，全身酸痛。小兒或病重成人有時可發生驚厥、譫妄或昏迷。約經4～6小時或更長時間后，進入多汗期，體溫急劇下降，大汗淋漓，患者感乏力。發作的次數主要取決于治療適當與否以及人體免疫力增長的速度。未經治療的一個無免疫力的初發病人，可連續發作數次或十余次。若無重復感染，隨著發作次數的增多，人體對瘧原蟲產生了免疫力，大部分原蟲被消滅，發作自行停止。
3.再燃與復發 急性瘧疾患者在瘧疾發作停止后，如體內仍有少量殘存的紅內期瘧原蟲，在一定條件下又大量增殖，經過數周或數月，在無再感染的情況下，又可出現瘧疾發作臨床癥狀，稱為再燃（recrudescence）。瘧疾初發后，紅細胞內期瘧原蟲已被消滅，未經蚊媒傳播感染，但經過一段時間的潛隱期（latent period），又出現瘧疾發作，稱為復發（relapse）。不論再燃或復發，都和不同種、株瘧原蟲的遺傳特性有關。例如，惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲都不引起復發，只有再燃；而間日瘧和卵形瘧則既有再燃，又有復發。間日瘧原蟲的不同地理株，在復發表現型上有很大差別。一般在初發后2～3個月內出現復發稱為近期復發，經3個月以上的稱為遠期復發。我國某些地區間日瘧也出現近期和遠期復發類型。
實驗研究證明，瘧原蟲發生抗原變異及宿主的免疫力下降，是引起瘧疾再燃的原因。至于復發機制，迄今尚有爭論，子孢子休眠學說雖能較好地解釋瘧疾的復發，但什么因素引起休眠子的復蘇尚不清楚。
4.貧血 瘧疾發作幾次后，可出現貧血癥狀。發作次數越多，病程越長，貧血越重。紅細胞內期瘧原蟲直接破壞紅細胞，是瘧疾患者發生貧血的原因之一。但是瘧疾患者貧血的程度往往超過被瘧原蟲直接破壞紅細胞所造成的后果。這種情況與以下諸因素有關：
?、牌⒕奘杉毎淌杉t細胞的功能亢進：這些巨噬細胞不僅吞噬受瘧原蟲感染的紅細胞，還大量吞噬正常的紅細胞。這種吞噬作用與抗瘧原蟲的調理素抗體和T細胞分泌的淋巴因子有關。由于紅細胞被吞噬后，含鐵血紅素沉著于單核吞噬細胞系統中，鐵不能被重復利用于血紅蛋白的合成，這也加重了貧血的程度。
?、乒撬柚屑t細胞的生成受障礙：體外培養實驗證明，惡性瘧患者有紅細胞成熟功能的嚴重缺陷。骨髓造血功能受抑制，也可能與瘧疾貧血有關。
?、敲庖卟±淼囊蛩兀涸诏懠哺腥镜募毙云?，宿主產生特異性抗體后，容易形成抗原抗體復合物。附著在正常紅細胞上的免疫復合物可與補體結合，使紅細胞膜發生顯著改變而具有自身免疫原性，并可引起紅細胞溶解或被巨噬細胞吞噬。此外，有的瘧疾患者可檢到血凝集，可能由于瘧原蟲寄生于紅細胞后，使隱蔽的紅細胞抗原暴露，刺激機體產生自身抗體（IgM），導致紅細胞破壞。
5.脾腫大 主要原因是脾充血與單核吞噬細胞增生。吞噬細胞因含有大量瘧色素，脾切面顏色變深。脾腫大可達臍下，其重量由正常人的150g增到500g，甚至1000g以上。慢性患者因脾高度纖維化，包膜增厚，故質地堅硬，雖經抗瘧藥根治，也不能縮小到正常體積。在非洲和亞洲某些熱帶瘧疾流行區，有一種稱為熱帶巨脾綜合征，多見于由非瘧區遷入的居民，瘧疾反復發作后，表現脾巨大，伴有肝腫大，以及與脾腫程度成正比的貧血、白細胞及血小板減少，紅細胞壽命縮短等。經服抗瘧藥后巨脾可逐漸縮小。
6.兇險型瘧疾 常發生在惡性瘧高度地方性流行區的兒童、少年以及瘧區無免疫力的人群（包括成人），由于誤診、延遲治療或治療不當而致。所謂兇險型惡性瘧疾是指血液中查見瘧原蟲又排除了其他疾病的可能性而表現典型臨床癥狀者，如腦型瘧、腎功能衰竭、重癥貧血、水電解質失衡、黃疸、高熱等。其中常見的是腦型瘧疾。近年我國偶也發現間日瘧疾患者發生腦型瘧。
腦型瘧的臨床表現為：劇烈頭痛、譫妄、急性神經紊亂、高熱、昏睡或昏迷、驚厥。因為含有成熟紅內期瘧原蟲的紅細胞多在深部血管中聚集，且以腦部為主，所以患者常有昏迷癥狀?；杳圆l感染或嘔吐和驚厥是常見的死因。兒童腦型瘧的死亡率為6％～5％。
腦型瘧疾的發病機制尚停留在各種學說階段，主要有機械阻塞學說、炎癥學說，彌漫性血管內凝血學說等。大多數學者支持機械學說。此學說認為腦型瘧是由于腦部微血管被瘧原蟲感染的紅細胞（PRBC）阻塞，PRBC的表膜上有很多疣突（Knob protrusion），其中含有蟲源性抗原。PRBC在腦微血管中的聚集是PRBC膜與血管內皮細胞特異性粘連的結果。PRBC與正常RBC的粘連加速了微血管的阻塞。對腦型瘧昏迷患者的腦代謝研究，發現其腦脊液中乳酸濃度明顯升高，可能由于點狀循環阻塞，導致腦缺氧，而大量瘧原蟲的糖酵解產物乳酸聚集，腦細胞可因細胞內酸中毒而死亡。近年有人推斷，細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子，參與了人腦型瘧的發病。而且認為腫瘤壞死因子可能是通過NO發揮致病作用，影響中樞神經系統的功能。
